1979年考入解放军艺术学院表演系。1983年毕业于解放军艺术学院戏剧系，毕业后分配到新疆乌鲁木齐军区话剧团任演员。1985年首次在电影《二子开店》中参加演出。1995年因成功拍摄《无悔追踪》而走红。1987年调到北京军区战友话剧团。
1990年，刘佩琦在《女模特风波》中扮演一个大学生。1991年，刘佩琦抓住了与张艺谋合作的机会，在影片《秋菊打官司》中出演了只有7场戏的小角色 。
1994年刘佩琦又凭借其在电影《二嫫》里的表演在洛加诺国际电影节上获得四项奖项 。
1996年底，刘佩琦又在《离开雷锋的日子》中扮演撞死雷锋的乔安山，该片创下当年票房纪录。此外刘佩琦还参加拍摄了《无悔追踪》等大量电视剧 。1996年调入中央实验话剧院（中国国家话剧院），国家一级演员。1997年，刘佩琦调到了中央实验话剧院，妻子孟天骄也从总机班调到了北影画报社，他们的事业也渐有起色。
刘佩琦
2002年主演电视剧《团圆两家亲》，在片中刘佩琦、吕丽萍分饰男女主角，剧中他们扮演多年前的恋人，偶然的重逢不免让他们陷入了感情纠葛，而王刚在剧中是半路上杀出个程咬金，对“洋”味十足的面包房女老板吕丽萍情有独钟，于是土里土气的饺子馆老板刘佩琦心生醋意，一段啼笑皆非的故事就这样开始了 。
2003年刘佩琦将一改以往的小人物形象，在电视连续剧《强制执行》中出演法院院长白天 。2003年与宁静、萧蔷等主演电视剧《大马帮》，饰演杨正才 。2004年出演著名导演袁军导演的电视连续剧《红色娘子军》，饰演反面角色南霸天并与殷桃、王伟等主演合作。
2008年主演电视剧《天下兄弟》，在剧中刘佩琦出演一个农民，有3个儿子。儿子的扮演者分别是聂远、吴健、董勇。聂远和吴健演的还是双胞胎 。
2011年主演电视剧《杨善洲》，饰演只为公家办事、不顾自家苦乐的“公家老爸” 。2012年主演电影《雨中的树》，饰演程世新 。2012年刘佩琦、沈丹萍领衔主演的电影《咱们的工会主席》，主演刘佩琦在桂林与王远文共同上班、下班，进企业、下车间，体验了工会主席的真实生活 。
2013年首次担任导演兼主演拍摄大型温情励志剧《幸福相依》，剧中斯琴高娃、祝希娟、雷恪生、王茜华等人的鼎力加盟，为该剧增色不少 。2013年出演导演郭宝昌执导的话剧版《大宅门》，饰演让人又爱又恨的三爷白颖宇 。2013年4月刘佩琦在厦门拍唯美暖情剧《心肝宝贝》，并于剧中饰演严父，对纯朴的前女婿李冬阳颇为严苛 。2013年刘佩琦与李雪健、陶慧敏共同主演家庭伦理剧《有你才幸福》，饰演康老师 。
2014年刘佩琦与陈道明、巩俐等主演张艺谋执导的电影《归来》 。2014年3月与刘劲、刘之冰、聂远等主演型革命战争题材电视剧《掩不住的阳光》，饰演曾山 。
2017年1月1日，参演由李小璐、张译携手演绎的都市情感剧《守护丽人》播出，饰演张译的父亲陈跃进 ；4月16日，参演刘进执导的年代剧《白鹿原》，在其中饰演“白鹿原”的精神领袖“朱先生” ；8月4日，由其领衔主演的战争史诗电影《龙之战》上映，他在片中饰演民族英雄冯子材 ，并凭借该角色获得第20届上海国际电影节-电影频道传媒关注单元最受传媒关注男主角奖 ；8月30日，参演近代传奇女性大剧《那年花开月正圆》 ，剧中饰演周老四。
2018年，加盟根据天下霸唱同名小说改编的冒险题材悬疑励志剧《天坑鹰猎》，剧中饰演“老洞狗子” ；同年8月14日，由宋祖儿、徐海乔主演古装电视剧《夜天子》在腾讯视频播出 ，在剧中饰演宋祖儿的父亲夏老爹 ；10月31日，由杨阳执导、根据猫腻同名小说改编的古装励志玄幻剧《将夜》在腾讯视频上线，剧中刘佩琦饰演知守观观主陈某[28-29] ；
2019年2月4日，2019年中央广播电视总台春节联欢晚会，刘佩琦与刘劲、李光洁朗诵《可爱的中国》 。同年，刘佩琦主演养老题材电视剧《幸福院》 ，剧中饰演退休后老有所乐，有儿子、有孙子的于老乐 。10月18日，由刘佩琦等主演的《订亲》宣布定档11月8日。 同年，出演革命历史题材电视剧《掩不住的阳光》。
2020年，主演家庭都市剧《嗨，什刹海》 。5月1日，参加央视五一晚会，于马少骅、吴京安、侯勇、倪大红、刘劲共同演绎了一首诗朗诵《向胜利进军》。 5月26日，参演的年代传奇励志剧《塞上风云记》在中央电视台电视剧频道黄金档播出，刘佩琦在剧中饰演瞿大宅。 9月19日，主演的大型史诗电视剧《红旗渠》在林州开机。 10月，担任第27届华鼎奖专家评委会评委 ；10月24日，参演中央广播电视总台《英雄儿女——纪念中国人民志愿军抗美援朝出国作战70周年文艺晚会》。
2021年2月18日，参演电视剧《东四牌楼东》首播 ；5月3日，主演的当代都市剧《温州三家人》在CCTV-8黄金档播出 ；8月31日，由其主演的爱奇艺独播剧《一剪芳华》在爱奇艺播出 。
2021年9月，主演的喜剧《冬奥一家人》在北京市石景山区顺利杀青。
刘佩琦
结婚后，刘佩琦又接了一部戏，两人在青岛住了一段时间，全当是蜜月旅行。天骄离开了父母，离开了住了28年的房子，跟随刘佩琦搬到了八大处战友文工团分的单身宿舍楼里，开始了独立生活。刘佩琦很爱吃，也很会吃，所以做饭是他认为非常重要的事 。
2015年12月23日，作为嘉宾出席了第30届中国电视剧飞天奖典礼。
刘佩琦演戏时没有一点马虎。他以其演技和实力，从无名到知名演员（网易娱乐） 。刘佩琦也是个极其细心的人（南方网） 。在生活中又是个特别节省的人。但对父母对孩子，都特别特别大方（天骄评价） 。
