十八岁的多布杰又一次离开家，来到了日喀则东嘎煤矿，成为了一名临时采煤工。1976年年底，西藏自治区话剧团到煤矿招收最后一批工农兵学员，多布杰入选。进入话剧团后，他直接被送进上海戏剧学院的藏族班，学习表演。4年之后，由他主演毕业剧目《罗密欧与朱丽叶》饰演男一号罗密欧。
1988年，多布杰在剧情类电影《布达拉宫秘史》中饰演男二号大堪布，从话剧舞台走向大银幕 。
1995年，多布杰出演了杨韬和舒崇福联合指导的剿匪电视剧《雪震》，在剧中饰演有思想、有性格的藏族头人 。
1996年，出演冯小宁执导的历史剧情类电影《红河谷》中的“藏族头人”一角，并且获得第17届中国电影金鸡奖最佳男配角提名 。
1998年，出演翟俊杰执导的历史剧《西藏风云》，在片中饰演反对藏独的阿旺晋美 。2000年，出演蔡晓晴执导历史题材类电视剧《文成公主》，与曹颖合作，在片中饰演奸诈的吐蕃副相恭顿 。
2001年，出演杨韬和陈鲁联合执导的历史电视剧《拉萨往事》，在片中饰演反对亲西方、维护藏汉团结的噶厦政府四品俗官索朗嘉措。2002年，出演张建亚执导的冒险电影《极地营救》 ，在片中饰演英勇救人的飞行大队长曾瑞朴 。
2004年，出演陆川执导的剧情类电影《可可西里》。在片中饰演一位坚定的反盗猎者——巡山队长日泰，凭借该片获得第41届台湾电影金马奖最佳男主角提名 。
2005年，出演王文杰、孔笙执导的战争历史题材电视剧《茶马古道》，在片中饰演一名有情有义的藏族地方政府官员贡布噶伦 。同年3月，出演杨韬执导的重大革命历史题材电视剧《格达活佛》，在片中饰演有勇有为的五世格达活佛 。
2006年，出演胡雪桦执导的藏族剧情片《喜马拉雅王子》 ，在片中饰演甲波国新王克劳盎。 2010年，出演赵鹏逍执导的剧情类电影《天脊》。在片中饰演追查父亲的死因的岗热。
2011年4月，在公益剧情片《玉树花开》中，饰演善良淳朴且充满爱心的藏族老者 。8月，在张黎和成龙执导的历史战争电影《辛亥革命》中，饰演被称为“北洋三杰”的直系军阀首领冯国璋 。
2013年9月，出演藏族母语电影《五彩神箭》，在片中饰演一位德高望重的老村长 。同年12月，出演宁浩执导的动作电影《无人区》，多布杰在片中饰演反面角色——盗猎团伙老大詹铁军 ，获得第14届华语电影传媒大奖最佳男配角提名 。
2016年9月，出演管曦执导的剧情电影《酥油》，在片中饰演睿智的多农喇嘛 。
2017年2月17日，参演的电影《上海王》上映，饰演卢将军[18-19] ；12月12日，出演杨蕊执导的西藏主题电影《金珠玛米》，在片中饰演宽厚仁和的西藏头人 。
2018年7月，与吴磊、梁家辉、刘嘉玲、张艺上联合主演了奇幻电影《阿修罗》 ，在剧中饰演叛军智者 。
2019年6月，出演国内首部关于汶川地震救灾题材的3D院线电影《极震区》。
2021年9月3日，主演的电影《布德之路》上映 ；12月3日，主演的电影《你的世界如果没有我》上映 。
多布杰在《无人区》中扮演的反面角色，反差之大让某些专业的影评人都质疑这部电影中连名字都没有且最为重要的反派人物多布杰是否可以诠释好，表演到位。虽然台词并不太多，但是戏份的恰当拿捏，颠覆了之前多布杰在以往剧中所饰演的形象，网络上的评论也是得到了一致好评。（搜狐娱乐评）
生活当中的多布杰依然如年少时般安静内向，但只要到了舞台，一进入状态他便像打了激素一样兴奋起来。他偏爱那些和自己性格反差很大的角色。酝酿那种生活中没有的情绪，完成是一种享受，这大概是演员的职业病吧。（腾讯娱乐评）[30-31]
