1995年，主演由泰德·戴米执导的爱情喜剧电影《爱情尤物》 ；同年，与朱莉娅·罗伯茨、德鲁·巴里摩尔等合作出演爱情喜剧电影《人人都说我爱你》 。1996年2月，出演由蒂姆·伯顿执导的科幻喜剧电影《火星人玩转地球》 。
1997年，参演舞台剧《安妮日记》，在剧中饰演一位性格复杂的女孩安妮·法兰克 ；同年，主演由王颖执导的剧情电影《芳心天涯》 ；6月，与伊万·麦克格雷格、杰克·洛伊德等合作主演科幻动作电影《星球大战前传1：幽灵的威胁》，在片中饰演纳布星球的女王帕德美·阿米达拉 。
1998年，与斯多卡德·查宁、琼·库萨克等合作主演爱情电影《甜心伊人》，在片中饰演坚毅的年轻妈妈诺瓦丽·雷辛 。2000年6月，与伊万·麦克格雷格、海登·克里斯滕森等合作主演科幻电影《星球大战2：克隆人的进攻》，在片中饰演银河议会的议员帕德梅·阿米达拉 ，她则凭借该片获得第29届土星奖最佳女主角的提名 。
2001年7月，参演麦克·尼克斯导演、纽约公共剧院联合制作的契诃夫戏剧《海鸥》 。2002年7月，出演由安东尼·明格拉执导的战争电影《冷山》 ；同年，与朱丽叶·比诺什、史蒂夫·布西密等合作出演爱情电影《巴黎，我爱你》 。
2003年4月，与扎克·布拉夫合作主演爱情喜剧电影《情归新泽西》，在片中饰演美丽、善良的女孩萨曼 ；6月，主演由乔治·卢卡斯执导的科幻电影《星球大战3：西斯的复仇》，在片中饰演纳布星球驻银河议会的议员帕德梅·阿米达拉 。
2004年，出演由迈克·尼科尔斯执导的情感电影《偷心》，在片中饰演地下舞场的脱衣舞演员艾丽丝 ，她则凭借该片获得第62届美国金球奖最佳女配角 、第77届奥斯卡金像奖最佳女配角的提名 ；同年，出演剧情电影《自由地带》 。
2005年3月，与雨果·维文、约翰·赫特等合作主演科幻动作电影《V字仇杀队》，在片中饰演与神秘怪人V纠缠不清的艾薇·哈蒙德 ，她则凭借该片获得第33届土星奖最佳女主角 ；同年，与哈维尔·巴登、斯特兰·斯卡斯加德等合作主演传记电影《戈雅之灵》，在片中饰演年轻美丽的模特伊内斯 。
2006年6月，主演由王家卫执导的爱情电影《蓝莓之夜》，在片中饰演不知天高地厚的女孩莱斯利 ；同年，与欧文·威尔森、亚德里安·布洛迪合作出演冒险喜剧电影《穿越大吉岭》 。
2008年5月，娜塔莉·波特曼受邀担任戛纳电影节的评委 ；9月，她携其执导的处女作《前夕》，参加了威尼斯电影节的展映 ；同年，自编自导自演爱情励志电影《纽约，我爱你》 ；11月，主演由唐·罗斯执导的喜剧电影《另一个女人》，并担任该片的制片人。
2009年2月，与约瑟夫·高登-莱维特等合作主演剧情电影《海瑟》，在片中饰演打扮老土的杂货店雇员妮可，并担任该片的制片人 ；7月，与詹姆斯·弗兰科、丹尼·麦克布耐德等合作主演奇幻冒险电影《王子殿下》，在片中饰演为拯救父亲的王国而踏上冒险征程的公主伊莎贝尔 ；10月，主演由达伦·阿伦诺夫斯基执导的剧情电影《黑天鹅》，在片中饰演纽约的芭蕾舞演员妮娜 。
2010年，与艾什顿·库彻合作主演爱情电影《不求回报》，在片中饰演实习医生艾玛，并担任该片的制片人 ；同年，娜塔莉·波特曼凭借电影《黑天鹅》，获得第15届美国广播影评人协会奖最佳女主角的提名 。
2011年5月8日，与克里斯·海姆斯沃斯、汤姆·希德勒斯顿合作主演的科幻动作电影《雷神》在中国上映，在片中饰演天文学家简·福斯特 ；同年，娜塔莉·波特曼凭借电影《黑天鹅》，获得第83届奥斯卡金像奖最佳女主角 、第68届金球奖最佳剧情片女主角 、第64届英国电影学院奖最佳女主角 、第37届土星奖最佳女主角 、第17届美国演员工会奖最佳女主角 、第22届棕榈泉国际电影节沙漠棕榈女演员成就奖 、2010年在线影评人协会奖最佳女主角等奖项 。
2012年7月，主演由泰伦斯·马力克执导的爱情电影《圣杯骑士》，在片中饰演漂亮的好莱坞女星Elizabeth ；9月，主演由艾伦·泰勒执导的科幻动作电影《雷神2：黑暗世界》 ；12月25日，娜塔莉·波特曼在福布斯公布的好莱坞“最具性价比”演员榜单中，位列榜首 。
2013年，娜塔莉·波特曼自编自导自演剧情电影《爱与黑暗的故事》，在片中饰演波兰磨坊主的女儿法妮雅 ；2月，与伊万·麦克格雷格、乔尔·埃哲顿等合作主演西部动作电影《拿起枪的简》，在片中饰演外柔内刚的勇敢女子简 。
2015年，与彼得·萨斯加德、格蕾塔·葛韦格等合作主演传记电影《第一夫人》，在片中饰演美国总统约翰·肯尼迪的妻子杰奎琳·肯尼迪 ；5月，主演剧情电影《性之基础》，在片中饰演美国最高法院历史上第二位女性法官鲁丝·巴德·金斯伯格 ；8月21日，娜塔莉·波特曼在福布斯公布的全球最高薪女星排行榜中，排名第18位 ；同年，担任纪录片《第七重火》的制片人 。
2016年9月，与基特·哈灵顿、苏珊·萨兰登等合作主演剧情电影《约翰·多诺万的死与生》 ；11月16日，与莉莉-罗丝·德普等合作主演的奇幻电影《天文馆》上映，在片中饰演凯特的姐姐罗拉 ；12月15日，娜塔莉·波特曼受邀出席第21届华鼎奖全球电影满意度颁奖盛典，获得评委会奖 。
2017年3月17日，与瑞恩·高斯林、鲁妮·玛拉等合作主演音乐爱情电影《歌声不绝》上映 ；10月27日，与里克·罗德里格兹、马修·莫迪恩等合作出演的剧情电影《麻木不仁的混蛋们的全盛时期》上映；同年，娜塔莉·波特曼凭借电影《第一夫人的秘密》，获得第28届棕榈泉国际电影节沙漠棕榈女演员成就奖 及第89届奥斯卡金像奖最佳女主角 、第74届金球奖剧情类最佳女主角 、第70届英国电影学院奖最佳女主角 、第23届美国演员工会奖最佳女主角 、第32届独立精神奖最佳女主角的提名 。
2018年2月，主演由布拉迪·科贝特执导的剧情电影《光之声》 ；4月13日，与詹妮弗·杰森·李、吉娜·罗德里格兹等合作主演的科幻惊悚电影《湮灭》上映，在片中饰演约翰霍普金斯大学的教授莉娜 。2019年10月4日，她主演的科幻电影《天空中的露西》在洛杉矶首映 。
2021年1月26日，出演由塔伊加·维迪提执导的科幻动作电影《雷神4：爱与雷霆》开机，在片中饰演女雷神简·福斯特[68-69] 。
