小学四年级时，就已是学校里的文艺积极分子，其最拿手的节目是唱歌，校园广播里经常能听到王学圻演唱的《伟大的毛主席》等“红歌”。王学圻曾想报考音乐学院，但因为经历了变声期后声音不如从前，便只能放弃报考音乐学院的想法 。
十四岁时，王学圻报名参了军，到长春7311部队当了一名文艺兵。在部队里，王学圻常研究各种乐器，还成了一名专业的扬琴手 。但他的父母在后来被打成走资派，王学圻也因受家庭牵连而无法入党 。
《我们是八路军》（右一为王学圻）
1978年，王学圻考入空政话剧团 。1979年，王学圻在话剧《陈毅出山》中饰演一位红军战士 。1980年，参演了由李雪健主演的话剧《九一三事件》，王学圻在该话剧里饰演一位捡破烂的老头 。1983年，在话剧《周瑜拜帅》中，王学圻与濮存昕分别在A、B组中饰演周瑜 。
1989年，与葛优、巩俐、刘小宁联合主演的动作电影《代号美洲豹》首映，王学圻在该电影里饰演台湾方面派出的反恐突击队队长黄敬儒 。1992年，在话剧《特殊军营》中饰演了对空台台长林晓冬，王学圻凭借该作品获得了第十届中国戏剧梅花奖 。1995年，出演了由胡雪桦执导的剧情电影《兰陵王》 。
1996年，出演电影《离开雷锋的日子》 ；出演的由何平执导的剧情片《日光峡谷》上映，王学圻在片中饰演贩马的黑牛 。1997年，与宋丹丹领衔主演的剧情电影《红西服》上映 ，王学圻在电影中饰演下岗的工人刘世杰，王学圻凭借该电影获得了第5届北京大学生电影节最佳男演员奖 。
获得评委会特别奖
2000年1月，与何赛飞等人共同主演的爱情剧《爱是阳光》播出，在剧中饰演装饰公司的业务经理沈天放 ；同年，开始主演系列电影《刑警张玉贵》 ；此外，王学圻还与宋春丽合作主演了传记体故事片《相伴永远》，在片中饰演中老年时期的李富春 ，王学圻也凭借该电影获得了第7届中国电影华表奖优秀男演员奖 、第21届中国电影金鸡奖最佳男主角提名 。
2001年，与黄晓明、陶虹合作主演的剧情片《明亮的心》上映，其在电影里饰演因公致盲的退伍军人萧亮 。
2003年9月23日，主演的由何平执导的动作片《天地英雄》上映，王学圻在该片里饰演土匪首领响马子安 ；9月25日，与王斑、李若彤领衔主演的军旅电视剧《归途如虹》在央视一套播出，王学圻在该剧中饰演驻港部队里经验丰富的作训主官何志远
2004年11月1日，与于小慧领衔主演的电视剧《情暖珠江》在广东电视珠江频道首播，王学圻在剧中饰演农民企业家麦志行 ；同年，王学圻与陈丽娜合作主演都市悬疑剧《雾非雾》，在剧中饰演乐华制药厂厂长肖天奇 。
2005年4月13日，其与薛山、刘蓓领衔主演的战争情感剧《军人机密》在北京电视台四套首播，王学圻在该剧中饰演性格耿直、疾恶如仇的贺子达 ；8月，王学圻与宣萱主演了年代剧《天火》，在剧中饰演爱国人士左煜轩，但该剧因版权纠纷直到2013年才顺利播出 。
2006年，主演的由王静、马功伟执导的战争剧《湘西往事》播出，王学圻在剧中饰演凶残却又十分人性化的土匪头子向永国 ；同年，出演的古装喜剧《武林外传》播出，在剧中饰演郭芙蓉的父亲郭巨侠 ；5月2日，与陶泽如、程莉莎等人联袂主演的年代剧《鸳鸯错》在福州电视台首播，王学圻在剧中饰演晚清外交官成俞白 。
2007年11月18日，与辛柏青、黄奕领衔主演的情感剧《秋海棠》在央视八套开播，王学圻在该剧中饰演大军阀袁宝藩 。
2008年10月16日，主演的由宫晓东执导的家族年代剧《戊子风雪同仁堂》首播，其在剧中饰演同仁堂掌柜乐柏年 ；12月3日，其与王姬、王新军、储智博等人联合主演的军旅电视剧《郭海的家事》在中央电视台电视剧频道播出，王学圻在剧中饰演退休军人郭海 ；12月5日，参演的由陈凯歌执导的剧情电影《梅兰芳》上映，饰演梅兰芳早年对手十三燕 ，王学圻凭借该电影获得了第27届中国电影金鸡奖最佳男配角奖 、第46届台湾电影金马奖最佳男配角奖 。
《十月围城》中饰演李玉堂
2010年1月10日，王学圻与梁家辉一同获得了2009年星光大典的年度星光成就荣誉 ；9月28日，与杨紫琼、郑雨盛联袂主演的古装武侠片《剑雨》公映，王学圻在片中饰演暗杀组织“黑石”的头领转轮王 ；11月5日，由王学圻领衔主演的家庭剧情片《日照重庆》在中国大陆上映，他在片中饰演长期漂泊在海上的船长林权海 ；12月4日，与葛优、黄晓明联袂主演的古装电影《赵氏孤儿》正式公映，其在电影中饰演个性阴险狠毒的屠岸贾 。
2011年2月，其参演的青春励志电视剧《毕业时刻》播出，王学圻在剧中饰演谭冰的父亲 ；6月9日，与朱雨辰、唐一菲共同主演的剧情片《消失的村庄》上映，在片中饰演村长老吕 ；6月15日，其与梁家辉、刘佩琦、冯远征等人合作出演的中国共产党建党九十周年献礼影片《建党伟业》上映，王学圻片中饰演蔡元培 ；7月25日，其出演的由张黎、刘淼淼执导的历史剧《孔子春秋》首播，王学圻在剧中饰演孔子的父亲孔叔梁 。
2012年7月6日，出演的由陈凯歌自编自导的剧情电影《搜索》在中国大陆上映，王学圻在该电影中饰演企业老总沈流舒 ；11月8日，与周渝民、阎娜领衔主演的战争电视剧《彼岸1945》在浙江卫视播出，王学圻在该剧中饰演国军师座蒋景星 。
2013年5月1日，其与小罗伯特·唐尼合作出演的科幻动作电影《钢铁侠3》在中国大陆上映，王学圻在片中饰演给托尼·斯塔克做手术的吴博士 ；6月25日，与大鹏合作出演的网络电视剧《屌丝男士2》上线，王学圻在剧中再次饰演吴博士 ；7月11日，由周杰伦自导自演的电影《天台爱情》首映，王学圻在电影中饰演加利利市市居会的会长雷哥 。
2015年4月30日，其与张学友、张家辉合作主演的动作电影《赤道》在中国公映，王学圻在电影中饰演大陆特派高官公务员宋鞍 ；7月3日，由陈凯歌执导的奇幻冒险戏剧影片《道士下山》上映，王学圻在片中饰演寺庙方丈如松长老 。
2016年5月，由王学圻担任导演的剧情动作片《以父之名》（曾用名《温柔的子弹》 ）发布了国际版海报 。
2017年2月10日，王学圻与何润东、黄子韬等人联袂主演的动作电影《游戏规则》上映，在电影中饰演上海滩青帮老大唐鹤轩 ；3月，参与录制的文化情感节目《朗读者第一季》的第五期播出，王学圻在该期里朗读了路遥的《平凡的世界》 ；9月29日，友情出演的战斗剧情片《空天猎》首映，在片中饰演空军霸天狼精英部队的指挥官陈安禾 ；10月13日，与陈瑾合作主演的剧情片《十八洞村》上映，王学圻在片中饰演十八洞村退伍老兵杨英俊 。
2018年5月2日，人文艺术类节目《信·中国》的第八期播出，王学圻在该期里以信使的身份朗读许光达的信 ；10月12日，其参演的由安建执导的都市情感创业剧《创业时代》播出，在剧中饰演金氏集团董事长金振邦 。
2019年1月，主演了话剧《爸爸的床》，饰演一位平凡的父亲 ；1月14日，谈话类节目《中国有范儿》的第九期播出，王学圻在本期中担任嘉宾 ；1月27日，文博探索节目《国家宝藏第二季》的第八期播出，王学圻在本期担任银雀山《孙子兵法》以及《孙膑兵法》汉简的守护人，并在“前世传奇”环节中饰演孙膑 ；12月12日，与昆凌领衔主演的动作灾难片《天·火》上映，他在片中饰演地质学家李文涛 ；12月17日，出演的古装剧《大明风华》在湖南卫视首播，在剧中饰演明成祖朱棣 。
2020年10月12日，出演的都市商战剧《输赢》杀青 ；10月24日，由中央广播电视总台推出的晚会《英雄儿女——纪念中国人民志愿军抗美援朝出国作战70周年文艺晚会》播出，王学圻和李光洁、温玉娟等文艺工作者朗诵《和平的天空》 ；11月14日，文化节目《故事里的中国第二季》的第三期播出，王学圻在该期饰演了钟南山院士 ；11月16日，王学圻担任特邀主演的青春励志剧《最好的时代》播出，其在剧中饰演江车集团董事长李建业 。
2021年3月21日，文化节目《典籍里的中国》的第三期播出，王学圻在本期识读《史记》的环节中饰演老年时期的司马迁 。
1969年，王学圻经人介绍认识了妻子孙昌宁并确定了恋爱关系。1971年7月，两人登记结婚 。两人的儿子王大庆于1973年出生 。
婚后，孙昌宁经常需到国外出差，而王学圻又因为拍戏繁忙，两人聚少离多，平时很少联络，因而感情逐渐冷淡。此外，双方性格差异较大，经常发生争吵。1998年起，孙昌宁在国外工作，曾经在悉尼和加拿大各工作四年。2006年，孙昌宁回国，两人一直分居 。
2010年3月，王学圻提起离婚诉讼，要求与结婚39年的妻子离婚，北京市西城法院受理此案 。
2011年6月，王学圻在二度提起离婚诉讼后，最终在北京西城法院达成调解协议，双方自愿解除长达40年的婚姻关系 。
2012年9月2日，王学圻的儿媳范霞与其3岁孙子的照片曝光 。
2012年9月23日晚，王学圻出席“2012美丽童行·大病医保慈善夜”，并呼吁公众关注儿童慈善 。
2015年5月31日，即第28个世界无烟日，王学圻，濮存昕等演员在北京被授予“全国控烟大使”称号 。
2017年11月25日，王学圻出席了在郑州举办的第十八届全国控烟学术研讨会 。
王学圻有着收放自如的演技。在电视剧《大明风华》中，王学圻所饰演的朱棣，真实、自然、有谋略 ，他的演绎将朱棣这位孤独君王人前的铁血雷霆、人后的悔恨无奈，以及对自己的高度自律自省、对亲人的爱之深恨之切等展现得丝丝入扣 。而在献礼片《建国大业》中，虽然在影片中对李宗仁的描写不是很多，但王学圻却在有限的场景、有限的戏分中，表现出李宗仁在那个时期，在国民党中的位置和他的忧虑、他的矛盾，王学圻很好地完成了对李宗仁的人物塑造 。（《广州日报》、《华西都市报》、新浪娱乐综合评）
