1998年5月,参演的灾难片《希尔达飓风》上映,因此正式进入演艺圈。2001年6月,主演的剧情片《大脑风暴》上映,在剧中饰演中学生neto;9月,联合乔斯·多蒙特、瓦格纳·马拉、沃尔特·塞勒斯主演的剧情片《太阳背面》在意大利上映 。
2007年,与莱昂纳多·梅德罗斯合作主演的剧情片《绝非偶然》在巴西上映;6月,主演的动作片《红带高手》上映。2008年,与罗斯·麦高恩合作主演传记片《黑色绿洲》;2月,参演WalterLimaJr.执导的剧情片《荒腔走板》;5月21日,参演的传记片《切·格瓦拉:游击队》上映;5月29日,与埃莉·梅黛洛斯、马蒂娜·古斯曼合作主演的剧情片《狮子笼》上映,在片中饰演死者Nahuel的朋友Ramiro。
2009年2月25日,由格伦·费卡拉、约翰·雷夸联合执导的喜剧片《我爱你莫里斯》在法国上映 ,其在片中主演斯蒂文·拉塞尔的同性情侣。2011年1月,联合安妮·海瑟薇为动画片《里约大冒险》配音 ;3月25日,参演由罗兰·约菲执导的剧情片《秘密》上映;9月12日,参演oséHenriqueFonseca执导的剧情片《球场情圣埃莱诺》上映。
2012年5月,与卡梅隆·迪亚茨等人合作出演的爱情喜剧片《孕期完全指导》上映;随后,与妮可·基德曼合作主演的传记片《海明威与盖尔霍恩》上映;8月15日,出演的动作片《背水一战》上映 。2013年4月,主演由诺姆·穆罗执导的剧情战争片《300勇士:帝国崛起》,在片中饰演率军进攻斯巴达的波斯王薛西斯 。2014年9月,参演费尔南多·梅里尔斯执导的爱情片《里约,我爱你》上映 。
2015年1月,联合威尔·史密斯主演的爱情片《焦点》上映 。2016年1月,联合娜塔莉·波特曼主演的西部动作片《拿起枪的简》上映;3月10日,主演的灾难片《地心营救》上映,并凭借该片获得NAACP形象奖最佳男配角奖 ;8月12日,与杰克·休斯顿合作主演的冒险片《宾虚》在美国上映,在片中饰演上帝之子耶稣 。
2020年3月,联合埃文·蕾切尔·伍德、坦迪·牛顿参演西部科幻剧《西部世界第三季》;8月,主演的科幻片《超能计划》播出。
罗德里格·桑托罗身高近190厘米,是一个名副其实的“花瓶系”男演员,他不但拥有迷人的五官,还拥有很好的身材 ,在历史战争片《300勇士:帝国崛起》中,他为了角色放下身段,颠覆自我,将自己柔软且匀称的胸肌展露无遗,俊美的脸蛋被浓妆和鼻环遮盖,只剩下小麦肤色在黄金装的鲜明对比下愈发诱人,大幅度的装扮成了整个剧组里“卖肉”最多的男影星 ,他无论是在香水广告、还是影视作品中,身上总有一种能让观众过目不忘的理由。(环球网评、新华网评)