莫文蔚在拔萃书院毕业，会考后考取奖学金到意大利的UnitedWorldCollegeoftheAdriatic进修语文，1990年转英国进修意大利文学。1993年回港为星光唱片公司灌录唱片后，回英国读完最后一年大学。
1993年，发行首张粤语专辑《Karen》进入娱乐圈 。1995年，主演电影《大话西游》获得关注。1996年10月，发行第二张粤语专辑《全身》 ；同年，凭借电影《堕落天使》获得香港电影金像奖最佳女配角奖。
1999年4月20日，发行第三张普通话专辑《你可以YouCan》 ，该专辑由李宗盛、贾敏恕担任制作人 ；同年9月，发行粤语EP《回家》 ，其中歌曲《恋一世的爱》是其参演的电影《喜剧之王》的插曲 ；同年12月，发行第四张普通话专辑《就是莫文蔚》 ，专辑中的歌曲《忽然之间》是为纪念台湾9·21大地震而创作的歌曲 ；同年，被香港时装设计师协会评为香港十大杰出衣着人士。
2002年，发行粤语精选集《恋上莫文蔚》 ；同年3月，发行普通话精选集《含情莫莫全精选辑》 ；同年4月18日，发行普通话专辑《[i]》 。2003年，凭借专辑《i》获得第14届台湾金曲奖最佳国语女演唱人奖，成为首位赢得该奖项的香港女歌手 ；同年，获得第5届CCTV-MTV音乐盛典香港地区年度最佳女歌手奖 ；同年10月8日，发行专辑《X》 。2005年，被选为香港购物节代言人，同年，成为领衔百老汇音乐剧《吉屋出租》十周年全球巡演的首位亚洲艺人，并在电视剧《老冯日记》第8集饰演了莫文蔚。 2006年4月，发行专辑《如果没有你》 。
2008年，与好莱坞公司CAA签约，与碧咸及毕彼特等同门，为首位香港女艺人加盟该公司；同年，凭借专辑《十二楼的莫文蔚》入选中华音乐人交流协会（1993—2005年台湾流行音乐百大专辑），排名60位；同年，参与北京奥运的倒数奥运100天晚会、开幕式及闭幕式均与容祖儿有文艺表演；同年，在湖北省宜昌市担任第159棒火炬手 ；同年，代表香港参与韩国第五届亚洲音乐节，并获颁亚洲最佳女歌手奖（中国）。2009年6月26日，发行首张翻唱专辑《回蔚》 ；同年-2011年，举办“回蔚”亚洲巡回演唱会 。
2010年，获得亚洲运动会广州亚组委颁发了亚运歌手的荣誉证书，并参与演唱亚运歌曲《天涯共此时》；同年，登上亚运特别版“贺新春”四人版邮票《天涯共此时》，此乃中国邮政首次为港台及海外艺人发行的专属邮票，莫文蔚则成为首位香港代表 ；同年8月10日，发行专辑《宝贝》 ，并凭借该专辑获得第22届台湾金曲奖最佳专辑提名，并且获得第22届台湾金曲奖最佳国语女演唱人奖 。
2014年，参演由徐峥监制并主演的脑心理悬疑片《催眠大师》，讲述了徐铮饰演的催眠师邂逅莫文蔚饰演的神秘女病人之后发生了一系列神秘事件 ；同年6月20日、21日在湖南大剧院莫文蔚连唱两夜 ；同年9月，宣布暂别歌坛，为自己争取到了3个月时间的世界旅行。在这3个月的时间里，她到了南美、冰岛、新西兰等很多国家 ；同年9月19日，莫文蔚来沪举办2014“莫后年代”莫文蔚20周年世界巡回演唱会-安可场，而此次场地选址上海大舞台 ；同年12月26日，发行专辑《不散，不见》 ，并凭借该专辑入围今年第26届金曲奖7项提名。
2015年2月18日，在央视春晚演唱歌曲《当你老了》 ；同年7月24日，刘镇伟执导的《大话西游终结篇》在银川开机，莫文蔚将继续饰演白晶晶一角 ；同年，获得第19届全球华语榜中榜获亚洲全能歌手、亚洲影响力最受欢迎歌手等音乐奖项；同年9月19日，在台北小巨蛋举办“看看世界巡回演唱会”首站。
2018年1月23日，宣布将开启全新个人巡演，分享她的音乐人生，演唱会也正式命名为“绝色莫文蔚世界巡回演唱会” ；同年5月31日发行数字专辑《我们在中场相遇》[57-59] ；同年7月18日，在京召开发布会，宣布签约索尼音乐，并与索尼音乐娱乐联合成立个人厂牌“Mok-A-ByeBabyRecords”，这是世界上第一个华人歌手和国际唱片公司共同创办的音乐厂牌 。
2019年5月11日，在广州海心沙亚运公园举行“绝色莫文蔚世界巡回演唱会” ；同年10月12日，在拉萨举行演唱会，该场演唱会被授予吉尼斯世界纪录——在海拔3646米的场馆挑战“最高海拔的大规模演唱会”。[61-62]
2020年1月24日，在2020年中央广播电视总台春节联欢晚会上与宋丹丹、张国立、林永健等表演歌舞《春潮颂》 ；5月11日，参与由人民日报客户端、国家人文历史等联合发起的“致敬白衣天使”线上音乐会 。
2021年1月17日，莫文蔚在“2020年度劲歌金曲颁奖典礼”上凭《飞虎之雷霆极战》歌曲《呼吸有害》夺得劲歌金曲金奖 ；6月11日，发行专辑《TheVoyage》 ；9月21日，参加《2021年中央广播电视总台中秋晚会》并演唱歌曲《这世界那么多人》 ；10月15日，参加《抖音美好奇妙夜》 ；10月29日，在《披荆斩棘的哥哥》作为压轴帮唱嘉宾，与李铢衔、欧阳靖和言承旭一起合作歌曲《如果没有你》 。
第19届台湾金曲奖最佳国语专辑
莫文蔚时常参加各类慈善活动，尤其是与儿童福利和动物权益有关的活动。她是联合国儿童基金会、防止虐待动物协会和亚洲动物基金的大使。
2001年香港旅游协会“动感之都”旅游大使往台湾宣传，同年参加台湾世界展望会-“饥饿30莫三比克之旅”。
2004年，被任命为联合国儿童基金会扶贫大使。
2004年3月，成为亚洲动物基金“拯救黑熊爱心大使”以来，莫文蔚曾先后多次亲临救护中心，通过捐款、拍公益短片、认养黑熊等多种方式支持拯救黑熊行动。
2005年9月，在成都举办个唱，传播拯救黑熊信息。
2006年5月，捐赠成都个唱所得，为黑熊买“蜂蜜”。
2007年11月，捐赠五万大圆，为黑熊买“蜂蜜”。
2008年5月，捐赠七万大圆贺父亲七十大寿。
2009年3月，再次来蓉看望“宝贝”和最新救助的黑熊。
2007年1月19日至26日，参加了“爱意满甘肃”亲善探访活动，并从2005年以来，一直担任联合国儿童基金会香港委员会大使（时间截至2007年）。
2009年，中国香港国际电影节首位海外推广大使莫文蔚，9月21日获得邀请，成为香港唯一的歌手参与演出《我们共同走过-庆祝政协成立六十年文艺晚会》。
2010年，莫文蔚得知6月5号“爱及生灵”慈善晚会在北京举行的消息，精心制作了拯救黑熊的公益宣传片在晚会上播放。展示黑熊取胆的残忍，呼吁公众“为了自己的健康，使用熊胆替代品”，共同加入拯救黑熊的行列中。
2013年3月23日，莫文蔚、谢安琪、邓紫棋、糖兄妹等齐聚一堂，出席“地球一小时”倒数活动。
2016年03月25日，华鼎奖组委会在京公布了一组明星阵容，届时法国著名导演让·雅克·阿诺、韩国人气明星曺圭贤以及张信哲、莫文蔚、邹兆龙、罗家英、邱心志、林保怡、谭耀文、泰森、洪欣、张丹峰、徐锦江、吴昕、春妮、陈蓉、曹可凡等中国明星将莅临第18届华鼎奖全球演艺名人公众形象满意度调查发布盛典。
在电影里，莫文蔚与香港这座城市一起历经沧桑，走过人生风雨。莫文蔚本身的光芒太跳脱，但在《童梦奇缘》这样一部温情款款的电影里，她开始有意识地收敛起锋芒，试炼演技。《老港正传》里的莫文蔚从十六岁演到三十岁，随着故事的展开，她平实的表演渐渐凸显出生命清晰的层次，没有一点点夸张的意思，恰似一种以退为进的姿态，如人生恰逢其时的舒展绽放（腾讯网评）[92-93] 。
莫文蔚在新浪微博等社交媒体公开自己的新歌《妇女新知2021》MV，并把MV中的浴袍造型换成自己社群网站的头像，因在MV中穿的是意大利Dolce&Gabbana（D&G）旗下品牌服装，而该品牌曾在2018年引发辱华风波，此举却引发众多网友不满 。
2021年6月12日，莫文蔚工作室发声明道歉，承认因为工作室没有严格替艺人把关，疏忽了对于品牌问题的深入调查，导致MV中的服装审核出现问题，造成了十分不好的观感。6月14日，莫文蔚在接受港媒访问时，再次道歉 。
