2006年，参加由雅虎主办的“雅虎搜星”选秀活动，获得张纪中组冠军 ，并拍摄雅虎广告《今生前世》；同年，获制片人张纪中赏识，首次出演黄晓明主演的金庸武侠剧《鹿鼎记》，在剧中饰演单纯善良可爱的双儿而被观众所熟知 ；同年，签约华谊兄弟公司，正式踏入演艺圈 。
2008年，主演张纪中担任制片人，赵箭执导的古装历史剧《兵圣》，在剧中饰演莫离，与朱亚文饰演的孙武、胡静饰演的紫苏上演了一出情感悲歌[20-21] 。
2009年，在张纪中监制的新版《倚天屠龙记》中出演小昭一角，从而备受关注 ；3月，获得福建城市联盟电视剧收视颁奖礼最受观众喜爱新人奖 ；7月，参演韩国文化广播公司（MBC）携手上海文广新闻传媒集团（SMG）联合制作的时装喜剧《青春进行时》，一改以往清甜形象饰演一名野蛮女友 ；10月，在吴樾、聂远主演的新版《西游记》中出演地涌夫人金鼻白毛老鼠精 ；同年，在爱情电影《全城热恋》中客串工厂女工阿丽 。
2010年，主演近代战争剧《拯救女兵司徒慧》，为了角色而去增肥，拍摄完证实患上甲状腺炎，由于身体原因，停止一切工作配合治疗 ；下半年，身体有所好转，接拍古装神话剧《财神有道》，但甲状腺反复又暂停工作。
2011年10月，经过一年时间的休养复出，参演古装侦探剧《刑名师爷》，在剧中饰演女主角夏凤仪 。
2014年，主演中斐合作的时尚爱情喜剧电影《斐济99°C的爱情》。
2016年，正式签约新经纪公司星睿天艺 ；同年，特别出演科幻网络剧《执念师2》，在剧中变身神奇女侠展现超能力 ；5月，客串古装喜剧《就这么狐闹》 ；10月，主演现代谍战剧《守卫者》，在剧中饰演女一号“冷雨霏”，这也是何琢言时隔四年复出接演的首部电视剧 。
2021年5月11日，参演电视剧《大浪淘沙》播出。
何琢言出演了我几部大制作的电视剧，她的进步大家有目共睹。无论从年龄、气质、外形上都是最贴近金庸先生原著中“小昭”一角。就好像她出演《鹿鼎记》中双儿一样，最后出来的效果看，她也是《鹿鼎记》中最让观众、金庸迷喜爱和满意的一个。虽然那个时候她的演技还略显稚嫩，但是这两年她演的《大唐》和《兵圣》也已经让大家看到了她的进步和成长。所以我相信这么多的网友能够热推何琢言出演小昭，也一定也是权衡了她很多方面的资质，才会排除其他而选择热推何琢言 。（张纪中评）
