2002年，参与拍摄张庭、任达华等主演的足球题材青春励志剧《壮志雄心》，在剧中饰演刘辉一角 。
2003年，参演由蒋家骏执导，林心如、陆毅等人主演的代都市情感时装励志剧《男才女貌》，饰演赵磊 。
2005年，参演蒋家骏、钟少雄执导，林峯、陈怡蓉主演的时装爱情剧《爱情新呼吸》，在剧中饰演理查一角 。
2006年，参与拍摄童蕾、郭晓冬主演的爱情悬疑电视剧《谁懂我的心》，饰演邵永康的哥哥罗一阳，该剧于2008年4月首播 。
2007年，再次参演蒋家骏执导的都市情感电视剧《伤城之恋》，该剧由霍建华、秦岚等主演，于2008年在中国香港播出 。
2009年，参演由何洛、罗刚联合执导，霍建华、张萌、黄觉等主演的民国破案题材电视剧《唐琅探案》[28-29] 。
2011年，与吴秀波、张嘉译等人共同主演医疗行业剧《心术》，在剧中饰演因医闹被医院开除后转做处理医患关系的律师谷超华，并为该剧演唱主题曲《感动》[33-34] ；同年，参与拍摄胡静、陈楚河主演的民国宅斗戏《笑红颜》，饰演苏明利，并演唱了该剧的片尾曲《寻花》[35-36] ；后与黄海冰、张萌等人共同主演建党90周年献礼剧《开天辟地》，在剧中饰演反派汪精卫一角[37-38] ；同年主演由李惠民执导的谍战剧《生死钟声》，在剧中饰演风度翩翩、心机缜密、崇美思想严重的反面角色瞿言白 。
2013年，主演张多福执导的“幸福三部曲”系列电视剧中的第二部《幸福在哪里》，饰演腹黑反派韩江川 ；同年，在林添一执导，胡静、翁虹等主演的爱情题材年代剧《泪洒女人花》中饰演高立伯一角[42-43] ；同年，出演古装偶像剧《王的女人》，在剧中饰演陈国大王胡亥一角，该剧是于毅自出以来接拍的第二部古装剧；同年10月，凭借战争题材电视剧《打狗棍》中二丫头一角，获得了“2013年国剧盛典观众最喜爱角色”的荣誉奖项[44-45] 。
2015年，继续主演《灵魂摆渡》系列网剧的第二部《灵魂摆渡2》 ，并演唱同名主题曲《灵魂摆渡》 ，以及为该剧创作片尾曲《君生吾未生》 。同年，主演由常晓阳执导的都市情感剧《转身遇到你》 。
2016年，主演母爱主题剧《娘道》，于毅在剧中一人分饰两角，扮演一对出生大户人家，但性格命运迥异的孪生兄弟[52-53] ；同年11月，主演的《灵魂摆渡》系列季播剧的最终季《灵魂摆渡3》在爱奇艺播出。
2017年5月，主演网络电影《灵魂摆渡·黄泉》 。随后，参加北京卫视大型明星跨界音乐真人秀节目《跨界歌王第二季》 。6月，出演李小平执导的刑侦剧《走火》，饰演严厉古怪的“师傅”赵鹏程。 8月，主演电视剧《黑土热血》在央视播出 。10月，参加北京卫视原创跨界喜剧现场秀《跨界喜剧王》 。12月，参加浙江卫视演技竞演类励志综艺《演员的诞生》 。
2019年2月4日，参加中央广播电视总台春节联欢晚会。与扎西平措、傲日其楞一起演唱歌曲《夜空中最亮的星》 。2月5日，在北京卫视2019年春晚中，与岳丽娜、张少华等表演小品《全家福》 。2月19日，参加中央综合频道2019元宵晚会，与扎西平措、傲日其楞一起演唱歌曲《最美的太阳》 。2月22日，参加湖南卫视声音竞技秀综艺节目《声临其境》 。3月8日，以特邀嘉宾身份参加大型曲艺文化类节目《喝彩中华》 。4月18日，参加中央综合频道音乐节目《回声嘹亮》 。
2020年1月24日，在2020年中央广播电视总台春节联欢晚会上与李荣浩、王俊凯演唱歌曲《爸爸妈妈》 ；6月6日，参演的电视剧《最美的乡村》播出，剧中饰演黄宗杰 ；9月17日，出演的抗疫题材电视系列剧《最美逆行者》在央视综合频道播出 。9月16日，演唱歌曲《我们的光》致敬一线医务工作者 ；11月19日，参加原创音乐剧《灵魂摆渡之永生》在德州大剧院举行第一次带妆彩排，在剧中担任主角赵吏 ；12月6日，参加的音乐剧《灵魂摆渡之永生》结束了上海的3天演出 。
2021年8月3日，出演的音乐剧《梦见狮子》在上海大剧院上演 ；11月18日，与陈露西、李之繁等主演的电影《金牌辣妹》在霞山开机 。
2014年8月，于毅参加“百位明星公益力量”，共同号召“买一善一”公益之举，携手为贫困山区的孩子送上实用的运动大礼 。
2018年5月25日，担任第18届青岛上合峰会城市宣传片歌曲《青岛》演唱者 。7月12日，与吴京、张译等人一起演唱中国人民解放军2018征兵宣传片主题曲《青春不一样》 。10月25日，现身山东省第十届残运会开幕会 。10月，与胡莎莎一起演唱的2019世界军人运动会推广曲《拥抱这世界》 。
《男才女貌》《心术》《打狗棍》等多部影视剧的内地男演员于毅，凭借出色的演技将各个人物形象演绎得恰到好处。（网易娱乐评 ）
从《打狗棍》到《勇敢的心》再到后来的《绝地枪王》，很多的枪战戏、爆破戏，让于毅完成了勇敢的蜕变。于毅不光戏演的不错还是个很会唱的艺人，曾为主演的多部电视剧献声演唱主题曲和片尾曲，唱功不逊色于专业歌手。他不断突破自己，不但出演电视剧，参演音乐剧，话剧舞台他也常亮相演出。（新浪娱乐评 ）
在唱歌方面，于毅演唱的《灵魂摆渡》同名主题曲用摇滚的态度淋漓尽致地宣泄情绪。从《君生吾未生》中的中国风戏曲说唱演绎，到《灵魂摆渡》中的摇滚，能在各种曲风之间游转自如，展现了其音乐剧功底。（网易娱乐评 ）
