2003年，桂纶镁客串出演了由梁朝伟、杨千嬅主演，根据几米同名漫画改编的都市言情片《地下铁》。
2005年，桂纶镁与戴立忍搭档主演了以台北故宫博物院为题材的剧情片《经过》，片中她饰演了台北故宫助理研究员阿静。
2006年，桂纶镁完成个人首部电视剧作品，她与黄河、关勇、李烈共同出演了校园话题剧《危险心灵》，并在剧中饰演了问题女学生艾莉 ；11月，她还担任了台湾国际影视博览会的影视大使，并为博览会拍摄了宣传海报 。
2007年，桂纶镁出演了周杰伦自导自演的爱情奇幻片《不能说的秘密》，片中桂纶镁饰演了清新脱俗的神秘少女路小雨 ，桂纶镁也因此而被更多的观众所熟知；同年，桂纶镁还出演了浪漫爱情片《最遥远的距离》，并在片中饰演了清纯可人的女主角小云 。
2010年，桂纶镁先是与张翰、林辰唏、中孝介合作主演了都市爱情片《第36个故事》，并在片中饰演了喜欢咖啡与甜点的咖啡店女孩朵儿 ；之后，桂纶镁又与谢霆锋、张家辉、陆毅共同主演了动作警匪片《线人》，桂纶镁在片中与陆毅搭档饰演一对黑帮夫妻 ；同年5月，桂纶镁又受邀担任了台北电影节的宣传大使，并为电影节拍摄了一部3D短片 ；此外，桂纶镁还与李连杰、文章合作主演了都市文艺片《海洋天堂》，片中桂纶镁饰演了四处漂泊的马戏团女孩玲玲 。
2011年，桂纶镁与李连杰、周迅、陈坤联袂主演了由徐克执导3D武侠冒险片《龙门飞甲》，桂纶镁在片中饰演了妖娆性感的布噜嘟 ，这也是桂纶镁首次出演的古装武侠角色；同年6月，桂纶镁还受邀担任了上海电影节亚洲新人奖的评审；随后，桂纶镁又与陈坤、梁咏琪、江一燕合作主演了根据网络小说《你肩膀上有蝴蝶吗？》改编的奇幻爱情片《肩上蝶》，桂纶镁在片中饰演了勇敢追求爱情的女主角白兰 ；同年，桂纶镁还与郭富城、陈奕迅、刘若英、Angelababy共同主演了现代爱情片《全球热恋》，并在片中饰演了因爱情打击患上洁癖强迫症的女主角Lily ；此外，桂纶镁还客串出演了言情片《星空》。
2013年，桂纶镁受邀担任第15届台北电影节评委 ；同年，与郭富城、夏雨、张震联袂主演了悬疑剧情片《圣诞玫瑰》，在片中饰演身患残疾且拥有复杂身世的钢琴教师李静 ，桂纶镁凭借此角色再次获得了台湾电影金马奖最佳女主角提名 ；同年，桂纶镁还与廖凡、王学兵合作主演了爱情悬疑片《白日焰火》，并在片中饰演了亦正亦邪的女主角吴志贞，该片获得第64届柏林国际电影节金熊奖 ；此外，桂纶镁与孙红雷搭档主演了年代爱情片《触不可及》，在片中饰演性情温婉却又为爱痴狂的女主角宁待 。
2014年，桂纶镁凭借《白日焰火》相继获得了第21届北京大学生电影节最受欢迎女演员奖和最佳女主角提名 ；第12届中国长春电影节最佳女主角提名；并连续第三次获得了台湾电影金马奖最佳女主角提名 ；随后，她还出演了现代剧情片《天涯知己》，并在片中饰演了女主角Vicky；8月15日，桂纶镁受邀担任台湾电影金马奖形象宣传大使 。
2016年，桂纶镁主演了奇幻喜剧片《美好的意外》 ，她在片中饰演的律师李雨燃原本高傲冷酷、我行我素，却在一次意外车祸之后体验了七天不一样的人生 ，继而重新审视了自我 ；同年，与周迅、汤唯、刘若英合唱的歌曲《我要你好好的》获得了全球流行音乐金榜年度20大金曲奖 。
2017年，桂纶镁与陈学冬、张孝全、蒋梦婕联袂主演了反电信诈骗电影《巨额来电》 ，她在片中则饰演干练性感、手段残酷的诈骗集团核心人物刘丽芳 。
2018年，桂纶镁与胡歌、廖凡、万茜联袂主演了现代剧情片《南方车站的聚会》 。2020年11月，桂纶镁与杨佑宁搭档主演的现代剧情片《腿》在台北金马影展首映[39-40] ，而她也凭借该片获得了第57届台湾电影金马奖最佳女主角提名 。
