郑凯从小是个挺闷、挺内向的男孩，小时候见到陌生人都会紧张得说不出话，家里来外人他也会躲到自己的小屋里，等人家走了才出来。上小学的时候，老师让他上台唱首歌、说句话，他都会脸红发抖 。郑凯从小就练习短跑，从小学二年级一直练到六年级没有间断。小学毕业的时候，杭州艺校的老师来郑凯的学校挑人，郑凯被录取了；从此郑凯放弃跑步，转而学习舞蹈 。
郑凯中学时一直在杭州的艺校学舞蹈，毕业前一年有个老师对他说以他出众的外型，可以去报考北京电影学院，郑凯就抱着试一试的心态来到北京参加考试。当时郑凯也根本不懂表演，就准备了一首诗、一首歌和一个舞蹈，三试放榜的时候郑凯心里比较紧张，就先回杭州去了，让师哥帮忙去看榜，结果在300名通过的人中排在36名，后来文化课考试也顺利越过分数线。当时北京电影学院表演系那一届只招收120人，其中30人是本科班，90个人是高职班，后来入学以后郑凯才了解到，排在他前面的5个人中有3个去了中戏，2个文化课分数不够，结果他就成了最后一个被招进表演系本科班的人 。
2006年，出演首部电视剧《奋斗》，饰演善良、单纯的露露弟 。2009年，与陈意涵合作出演都市短片电视剧《心情spa》 ；同年出演王子鸣的MV《爱你比永远多一天》。
2010年，与刘晓庆、莫少聪、石兰合作出演电视剧《仙女湖之墨仙》；饰演能征惯战，为汉朝北部疆域的开拓做出过重大贡献的常胜将军卫青 。
2011年，参演电视剧《步步惊心》，饰演伊尔根觉罗·佐鹰 ；同年与林心如、严宽、杨佑宁合作出演电视剧《倾世皇妃》，剧中郑凯饰演的大将军韩冥与韩昭仪娘娘有一段凄美的爱情故事。
2013年8月，与樊蕊、保剑锋合作主演电视剧《美丽的诱惑》，饰演唐尼一角 ；10月，郑凯出演展现清末民初四川保路运动风云的电视剧《大波》，与韩雯雯扮演的女主角龙兰君演绎了一段革命浪潮下的爱情故事 。
2014年，与何晟铭、颖儿、张嘉译合作出演电视剧《幸福双黄线》；剧中郑凯饰演外形俊逸，天资聪明的刘星辰 。
2015年1月10日，主演青春励志剧《青春正能量之我是女神》在安徽卫视、河北卫视首播 ；10月，与米咪、马吟吟合作出演青春电视剧《左耳》，饰演张漾一角 ；2015年10月9日，参演电影《天各一方》上映。
2016年4月，与蒋雯丽、明道合作主演电视剧《转角之恋》，饰演石磊一角 ；9月，与魏大勋合作出演电视剧《相爱穿梭千年2》，饰演陈迅一角 。
2017年8月，参演的电影《破局》上映 。
2018年，出演电视剧《密查》 ；
2019年11月，凭借电视剧《密查》获得第26届华鼎奖中国百强电视剧满意度调查颁奖盛典中国近现代题材电视剧最佳男演员提名 ；同年，出演古装神话剧《山海经之上古密约》，饰演狼族万骑将军，明夜枫 。
2021年7月26日，参演的电视剧《玉楼春》在优酷独家播出 ；9月25日，主演的电视剧《夺金》在央视八套播出 。
郑凯在《奋斗》中扮演的露露弟是个聋哑人，只能靠表情和肢体语言来演戏，但是郑凯一出场，干净帅气的外形首先让人眼前一亮，在表演上他也准确把握住了角色性格单纯、乐观善良的特点（搜狐网评） 。
