2004年1月，权相佑和韩佳人、李廷镇主演校园片《马粥街残酷史》，凭借该剧获得第23届韩国青龙电影奖以及第40届韩国百想艺术大赏男子人气奖 。
2005年1月，搭档金喜善、延正勋主演爱情剧《悲伤恋歌》，饰演富有音乐天赋的“徐俊英”一角 。
2006年3月，再次搭档金荷娜主演喜剧片《青春漫画》，饰演热血青年“志焕”一角 。
2007年12月，主演爱情剧《坏爱情》，并且为剧中演唱插曲《忘记》，这是权相佑第一次为主演的电视剧OST献声 。
2008年，携手宋承宪、金仁权主演动作片《宿命》，凭借狠毒的混混“哲中”一角再次获得第44届韩国百想艺术大赏男子人气奖 。
2009年3月，与李宝英主演文艺片《比悲伤更悲伤的故事》，饰演从小被父母遗弃的电台制作人“Kay”一角 ，这也是权相佑婚后首部复出作品。
2010年10月，与车仁表主演爱情剧《大物》，饰演热血检察官“何悼也”一角 ，凭借该剧获得SBS演技大赏最佳演技奖和十大明星奖 。
2012年，权相佑进军中国内地市场。5月，参演爱情片《影子爱人》，与张柏芝搭档并挑战“三角恋” ；12月参演动作片《十二生肖》，饰演热血打手“SIMON”一角，该片总共累计票房7亿 。
2013年1月，与秀爱主演情感剧《野王》，饰演纯情男“河流”一角 ，该剧最高收视为25.8%（大韩民国全国TNS收视率） ；10月，携手朱智勋、郑丽媛拍摄医疗剧《医学团队》，饰演极具天赋的外科医生“朴泰信”一角 。
2014年7月，时隔11年后再度与崔智友携手拍摄爱情剧《诱惑》，饰演“车锡勋”一角 。
2015年9月，搭档张雨绮、霍建华参演喜剧片《情敌蜜月》，饰演婚恋网站高管“周云枫”一角 ；同年，主演由金郑勋执导的喜剧片《侦探：TheBeginning》，饰演表面上运营漫画书店实则具有天才侦查第六感的“大万”一角 。
2016年，确定出演中国爱情剧《亲爱的！好久不见》，饰演“赵成俊”一角 ；同年，确认主演情感剧《爱归来》 。
2017年4月，搭档崔江熙主演悬疑剧《推理的女王》，饰演缉毒组刑警“河完胜”一角 。
2018年2月，继续主演《推理的女王2》 ；6月，主演喜剧片《侦探·归来》，饰演“姜大万一角” 。
2019年10月，主演喜剧片《要做两次吗？》，饰演内衣公司营业部科长“赵贤宇”一角 ；11月主演犯罪片《神之一手：鬼手篇》，饰演小时候因为赌棋失去一切，要对放弃自己的人实施报复的“鬼手”一角 。
2020年1月，主演动作喜剧电影《漫画威龙之大话特务》，饰演从顶尖特务隐姓埋名转为人气网漫作家的“阿俊”一角 ；确认出演古装动作喜剧电影《海盗2》 ；与裴晟祐主演的韩剧《飞吧开天龙》将于10月30日首播 。11月，在拍摄《海盗：鬼怪旗》时阿基里斯腱断裂，不得不暂时退出了拍摄，权相佑受伤前正在拍摄《海盗：鬼怪旗》与《飞吧开天龙》，他的这次意外受伤或将影响到这两部作品的正常拍摄 。
