高梓淇从小喜欢运动，尤其擅长篮球，还获得过国家二级运动员的称号。高二时，高梓淇参加比赛拉伤了右腿的韧带，加上身高的限制后来就没有在体育方面继续发展 。高梓淇
2002年 ，主演《我和乔丹的日子》，从而踏入演艺圈。
2003年，参演时装剧《带我飞，带我走》；同年，客串由李平执导的商战剧《挣扎》。
2004年，与陈坤、李冰冰合作，参演由李惠民执导的古装历史剧《长剑相思》，饰演朱厚照。
2006年，与保剑锋、李小冉合作出演了古装传奇剧《薛仁贵传奇》，饰演薛仁贵的结义兄弟周青。
2007年，主演青春偶像剧《恰同学少年》，在剧中饰演嫉妒心强、虚伪自私的反派刘俊卿 ；12月，主演红色革命剧《血色湘西》，在剧中饰演性格纨绔、专横的龙家大少爷龙耀武 。
2009年，主演家庭伦理剧《良心无悔》 ；9月26日，其主演的农村题材剧《八百里洞庭我的家》在湖南卫视首播，并在剧中饰演了阳光帅气的章柳[3-4] 。
2010年，主演电视剧《谁不说俺家乡好》；6月17日，其参演的古装喜剧《活佛济公》在江苏卫视播出，并在剧中饰演许玉莲之夫董仲卿 。
2011年，主演国防剧《中国国防生》中沈玉川一角，为此高梓淇提前进组参加军训，并参加为期10天的全封闭式训练。此外，高梓淇还演唱了片尾曲《奔向风雨中》 ；7月，主演古装爱情剧《新还珠格格》，在剧中饰演英勇侠义、武功高强的侠客箫剑，并因此剧获得了更多的关注度与人气 。
2013年，与蔡琳合作主演了年代剧《李家大院》，饰演李承让 ；7月27日，其主演的爱情微电影《三星映像爱情》播出；8月，在琼瑶编剧的青春爱情剧《花非花雾非雾》饰演痴情男子韩力 ；同年，他相继出演了民国年代剧《新京华烟云》、商战情感剧《来自草原的你》 。
2014年11月，与蔡琳、申奥合作，参演年代传奇喜剧《傻儿传奇》，并首次在剧中挑战杀手角色 ；11月25日，担任Mnet亚洲音乐大奖颁奖嘉宾 。
2016年4月，主演现代商战情感剧《我在锡林郭勒等你》，并在剧中饰演不务正业、游手好闲的公子哥成天宇 ；同年，主演都市悬疑爱情剧《左手温暖右手》 ；5月22日，主演历史剧《袁崇焕》，饰演有志气且心怀天下的崇祯皇帝 。
2017年，在电视剧《哪吒降妖记》中饰演杨戬 。
2018年，主演电视剧《大宋少年志》中元伯鳍一角 ；同年，在电视剧《吉他兄弟》中饰演方清明 。
2020年9月7日，友情出演的都市励志情感剧《亲爱的自己》在湖南卫视金鹰独播剧场播出、芒果TV全网独播 ；10月18日，主演的电视剧《吉他兄弟》在央视八套播出，剧中饰演方清明 ；11月3日，主演的电影《战疫2020之我是医生》将上线网络 ；
2021年9月15日，特别出演的古装仙侠剧《亲爱的吾兄》开播 。
2017年12月12日，高梓淇在其个人微博宣布得子，儿子的奶名叫“礼物” 。
2020年12月，据韩国媒体报道，演员蔡琳最近和高梓淇两人已经顺利地办理了离婚手续正式离婚。[14-15]
2008年，高梓淇为汶川地震录制公益歌曲《因为爱》以及《爱让我们在一起》 。
2012年，高梓淇参加由《风尚志》与嫣然天使基金联合发起的风尚BA大选，并制作化妆包用于义拍并救助唇腭裂儿童。
2013年，高梓淇响应“中国轮椅天使微义卖”活动的号召，并亲手组装爱心模型；同年，高梓淇参加“关爱青少年视力”公益活动 。
在《我在锡林郭勒等你》中，高梓淇一改箫剑英勇侠义的荧屏形象，饰演了一个会耍宝卖萌高富帅。高梓淇在戏里逗比的表现不仅非常讨女孩子的喜欢，更被赞其精湛的演技诠释了人物内心的孤独与寂寞，他把成天宇脸上的笑容都映在了观众的眼里，却将成天宇内心的伤痕刻在了观众的心里（网易网评） 。
