2001年,执导由国仲凉子、田中好子合作主演的晨间小说连续剧《水姑娘》。2002年,与松浦善之助联合执导电视剧《结婚诈欺》。2003年,担任电影《水姑娘2》的导演。
2004年,由其执导的电影《水姑娘3》上映。2009年,执导由伊势谷友介、中谷美纪共同主演的传记剧《白洲次郎》;同年,执导由大森南朋、栗山千明、柴田恭兵联袂主演的剧情电影《秃鹫》 。
2010年,与真锅斎、渡辺一贵、梶原登城联合执导电视剧《龙马传》 。2011年4月30日,从日本放送协会辞职;5月,株式会社大友启史事务所设立 。2012年,执导由佐藤健、武井咲等联合主演的动作电影《浪客剑心》,该片讲述了杀人不眨眼的剑客绯村剑心,在明治维新之后,发誓不再杀人,与各色人物因缘际会,展现他独特生活方式的故事 。
2016年,执导由生田斗真主演的悬疑犯罪电影《秘密》,影片改编自清水玲子的科幻题材漫画《秘密THETOPSECRET》,讲述了一个近未来所发生的故事 ;同年,执导由小栗旬主演的惊悚犯罪电影《恶魔蛙男》,该片改编自巴亮介的同名漫画,讲述了刑事泽村久志在调查数起离奇杀人事件的过程中,与头戴青蛙面具的犯罪嫌疑人“蛙男”展开周旋与对抗的故事 。
2017年,执导由神木隆之介、有村架纯合作主演的剧情电影《3月的狮子:前篇》,该片根据羽海野千花的原作漫画《3月的狮子》改编 ;同年,执导电影《3月的狮子:后篇》 。2018年,执导由佐藤健、高桥一生、藤原龙也联合主演的剧情电影《亿男》,该片改编自川村元气的同名小说 。
2019年,由其执导的剧情电影《影里》上映,该片改编自沼田真佑的作品,由绫野刚、松田龙平合作主演 ,入围第2届海南岛国际电影节主竞赛单元-金椰奖 。2020年,执导动作电影《浪客剑心最终章前篇》;同年,执导电影《浪客剑心最终章后篇》。
导演大友启史很擅长与演员合作交流 。但是,在片场上他就如同魔鬼,对演员的要求总是120% 。在电影《恶魔蛙男》中,导演大友启史从容地掌握了人们对于CULT片的容忍程度,这让部电影既能让观众感受到如“针千本”袭卷而来的痛感,对某些画面不适又不至于离席而去 。而且,他在片中展现了出色的节奏掌控能力,而且对惊悚氛围的营造也十分不错。尽管在人设和故事情节上,有一些似曾相识的套路,但循序渐进地揭开谜团和人物身世的过程仍然抓人 (《海南日报》、腾讯娱乐、《看电影》、新浪娱乐综合评)。