吴卓翰早年以模特兼演员双重身份出道，2003年，拜师表演艺术家李法增学习表演艺术，并在话剧《疯狂短信》中担任男一号 。
2005年，参与王晶执导的古装武侠剧《八大豪侠》，在剧中饰演太子；同年，参与王晶执导的古装武侠剧《小鱼儿与花无缺》，在剧中饰演燕南天[17-18] 。
2006年，出演吴毅将主演的家庭喜剧片《亲亲一家人》；同年，参演王晶执导的民国爱情剧《暴雨梨花》[19-22] ；同年，参演警匪剧《A计划》[23-26] ；同年，参演金庸武侠剧《雪山飞狐》[27-29] 。
2009年，搭档聂远、秦丽主演青春悬疑轻喜剧《嗨,芳邻》[34-35] 。
2011年，在鞠觉亮执导的历史剧《新水浒传》中饰演方腊；同年，参演王姬、刘威领衔主演主演的都市生活剧《疼痛的幸福》[36-37] ；同年，在纪传体古装神话剧《天地姻缘七仙女》中饰演景暄、雪麟童 ；同年，参演黄晓明主演的古装历史剧《精忠岳飞》[39-40] 。
2012年3月，在郑嘉颖、秦岚主演的年代爱情剧《滚滚红尘》中饰演陈笑天[41-42] ；10月，领衔主演悲情传奇剧《高山青》，在剧中饰演客死台湾的爱国诗人邓禹平[43-44] 。
2013年，在古装神话魔幻《封神英雄榜》中饰演商纣王 ；同年，出演古装悬疑探案剧《神探狄仁杰之情花金人案》，在剧中饰演检校千牛卫大将军、狄仁杰的卫队长李元芳。
2014年，参演古装爱情剧《风中奇缘》 。
2015年9月，与李彩桦领衔主演历史传奇剧《天下正道》，在剧中饰演明代杰出政治家、哲学家、心学集大成者王阳明 。
2019年11月21日，主演的都市情感励志剧《乔安你好》播出 。
2008年12月，吴卓翰受邀出席“第三届大学生影像节”，并为中美优秀大学生影片颁奖 。
吴卓翰与导演王晶合作拍摄了《A计划》《仁者黄飞鸿》《小鱼儿与花无缺》等影视作品，在过程中不断地深化自己的表演功力。之后，不论是在《雪山飞狐》中一人分饰福康安、陈家洛两角，还是在《迷雾重重》中饰演智勇双全的武装大队长李红河，逐渐形成了自己的表演风格，也成功由偶像派上升为创作型实力型男演员 。（腾讯娱乐评）
